本发明提供一种溴甲纳曲酮的制备方法，属于化学药物合成技术领域。该方法是使纳曲酮碱与溴甲烷在无水溶剂系统中接触，其中所述溶剂系统中含有10～16％(体积百分比)的疏质子偶极溶剂。本发明的溴甲纳曲酮制备方法操作简单，反应条件温和，成本低，反应完全，得率高，非常适合工业化大生产。
1.一种溴甲纳曲酮的制备方法，包括：氮气保护下，使纳曲酮碱与溴甲烷在无水溶剂系统中接触，然后室温下密闭反应21天，其中所述无水溶剂系统由疏质子偶极溶剂和无水丙酮或无水二氢呋喃组成，所述疏质子偶极溶剂占所述无水溶剂系统的体积百分含量为11～12%；所述疏质子偶极溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺的量与纳曲酮碱的量的比例为2mL∶1g。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，使纳曲酮碱与溴甲烷在无水溶剂系统中接触的方式是：氮气保护下，在反应器中加入纳曲酮碱、无水丙酮、疏质子偶极溶剂和溴甲烷，然后室温下密闭反应21天。技术领域
本发明涉及溴甲纳曲酮的合成方法，属于化学药物合成技术领域。
背景技术
溴甲纳曲酮(甲基纳曲酮、MNTX)是一种选择性μ阿片受体拮抗剂，作为一种季铵盐，限制了溴甲纳曲酮通过血脑屏障的能力，使溴甲纳曲酮作为一种外周作用的阿片受体拮抗剂，作用于如胃肠道组织中，因此，溴甲纳曲酮减少了阿片类药物的便秘作用，而不影响阿片类药物对中枢神经系统的镇痛作用。溴甲纳曲酮有以下特点：1)作用于外周的μ受体，并不激活中枢神经系统的阿片受体，可能起竞争性拮抗作用；2)安全，一系列试验均没发现其有严重毒副作用，常见不良反应为腹痛、腹泻、胃肠胀气及眩晕；3)作用快，数分钟即可起效；4)治疗便秘比大便通泻剂和软化剂疗效好；5)作用途径不唯一，可直接与胃肠道上的阿片受体结合起效，也可经血液分布全身与阿片受体结合。因此，溴甲纳曲酮不仅可治疗阿片类药物的胃肠副作用，也可治疗胃肠外不良反应；6)不通过血脑屏障，不减弱阿片剂的中枢镇痛作用。溴甲纳曲酮的化合物名称为溴化-17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基-17-甲基-6-氧代吗啡喃，结构式如下：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="609"/>美国专利US4176186公开的溴甲纳曲酮的合成路线为：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>盐酸纳曲酮与氨水反应获得纳曲酮碱，再与溴甲烷进行溴甲基化反应，得到产品溴甲纳曲酮。在US4176186实施例5中具体公开了溴甲纳曲酮的如下制备方法：向反应器中加入50ml无水丙酮、0.5ml二甲基甲酰胺，混合，加入2.5g(7.35mmol)纳曲酮碱，加入4.25g(44.8mmol)溴甲烷，室温密闭反应21天，反应完成后，减压浓缩反应液，得反应产物溴甲纳曲酮。该方法的缺点是：作为疏质子偶极溶剂的二甲基甲酰胺的量过少，只占溶剂系统的1％，纳曲酮碱不能完全溶于溶剂中，导致反应不完全。中国专利200380102817.X公开了制备叔-N-取代的吗啡喃生物碱的季衍生物的方法，该方法包括使叔N-取代的吗啡喃生物碱底物与甲基溴在无水溶剂系统中接触，其中所述溶剂系统包括选自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺和其混合物的疏质子偶极溶剂，该疏质子偶极溶剂构成溶剂系统的至少25％。在中国专利200380102817.X的实施例3中公开的技术方案是作为疏质子偶极溶剂的二甲基甲酰胺在反应中做为溶剂系统。该方法的缺点是：作为疏质子偶极溶剂的二甲基甲酰胺的量过多，首先是成本过高，二甲基甲酰胺的价格远远高于丙酮的价格，使得该方法不适于工业应用；其次是二甲基甲酰胺的沸点高，不容易从终产物中除去，从终产物中除去二甲基甲酰胺需要较高的温度和能量，对终产物的质量有很大的影响。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的溴甲纳曲酮合成方法，要求该合成方法操作简单，反应条件温和，成本低，反应完全，得率高，适合于工业化大生产。本发明的技术方案如下：一种溴甲纳曲酮的制备方法，包括使纳曲酮碱与溴甲烷在无水溶剂系统中接触，其中所述溶剂系统中含有10～16％(体积百分比)的疏质子偶极溶剂。上述制备方法，所述疏质子偶极溶剂选自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺中的一种或多种，优选二甲基甲酰胺(DMF)。上述制备方法，所述疏质子偶极溶剂占所述溶剂系统的比例优选为11～12％。上述制备方法，除疏质子偶极溶剂外，所述溶剂系统中的其他溶剂例如无水丙酮、无水二氢呋喃等。上述制备方法，纳曲酮碱与溴甲烷优选在无氧条件下进行反应，例如在氮气的保护下使纳曲酮碱与溴甲烷在无水溶剂系统中接触。本发明的溴甲纳曲酮的制备方法，当所述疏质子偶极溶剂为二甲基甲酰胺时，进一步优选，二甲基甲酰胺的量与纳曲酮碱的量的比例为2～2.5mL∶1g，更优选为2mL∶1g。上述制备方法，使纳曲酮碱与溴甲烷在无水溶剂系统中接触的具体方式可以是：氮气保护下，在反应器中加入纳曲酮碱、无水丙酮、疏质子偶极溶剂和溴甲烷，然后室温下(通常为25℃)密闭反应21天。反应完成后减压浓缩反应液至干，加入丙酮洗涤后抽滤，滤饼真空干燥，得溴甲纳曲酮。本发明的溴甲纳曲酮制备方法的优点是：(1)操作简单，反应条件温和。本发明溴甲纳曲酮的合成方法，只需要在常温常压下进行反应，反应条件温和。(2)反应完全，得率高。反应后用TLC法检测纳曲酮碱残留量，显示纳曲酮碱基本消失(参见具体实施方式中表3)，说明反应完全。相对于现有技术US4176186所记载的制备方法，本发明方法溴甲纳曲酮的得率较高(参见具体实施方式中表1和表2)。(3)成本低。本发明中二甲基甲酰胺占溶剂系统的比例为10～16％(体积百分比)，相对于现有技术中国专利200380102817.X中公开的做为疏质子偶极溶剂的二甲基甲酰胺在反应中做为溶剂系统的方法，本发明二甲基甲酰胺的用量适当，既可保证反应完全，又可保证高价格的二甲基甲酰胺用量适当，在反应完全、收率高的前提下，降低了生产成本。(4)便于终产品的精制。本发明的方法中，二甲基甲酰胺占溶剂系统的比例适当，残留少，便于终产品的精制。(5)适合工业化大生产。从本发明具体实施方式中的表2-4可以看到，本发明方法经放大量试验后仍然反应完全，具有较高产率，且产品质量稳定，适合工业化大生产。通过本发明的溴甲纳曲酮制备方法得到的溴甲纳曲酮经过精制步骤即可得到溴甲纳曲酮的精制品，常规的精制步骤包括但不限于：甲醇结晶，甲醇/乙醚重结晶。
具体实施方式
实施例1：氮气保护下，三口烧瓶中加入11.6g(34.0mmol)纳曲酮碱，175mL无水丙酮，23.2mLxa0DMF，11.4mL(208mmol)溴甲烷，关闭氮气，25℃密闭反应21天，反应完成后减压浓缩反应液至干，加入150mL丙酮洗涤后抽滤取滤饼，80℃真空干燥6h，得13.4g溴甲纳曲酮产品，收率90.17％。实施例2：氮气保护下，三口烧瓶中加入80.0g纳曲酮碱，1200mL无水丙酮，160.0mLxa0DMF，78.5mL溴甲烷，关闭氮气，25℃密闭反应21天，反应完成后减压浓缩反应液至干，加入1000mL丙酮洗涤后抽滤取滤饼，80℃真空干燥6h，得90.7g溴甲纳曲酮产品，收率88.5％。实施例3：三口烧瓶中加入65.3g纳曲酮碱，990mL无水丙酮，130.6mLxa0DMF，64.2mL溴甲烷，25℃密闭反应21天，反应完成后减压浓缩反应液至干，加入800mL丙酮洗涤后抽滤取滤饼，80℃真空干燥6h，得74.4g溴甲纳曲酮产品，收率89.0％。实施例4：氮气保护下，三口烧瓶中加入11.6g(34.0mmol)纳曲酮碱，175mL无水丙酮，1.8mLxa0DMF，11.4mL(208mmol)溴甲烷，关闭氮气，25℃密闭反应21天，反应完成后减压浓缩反应液至干，加入150mL丙酮洗涤后抽滤取滤饼，80℃真空干燥6h，得7.5g溴甲纳曲酮产品，收率50.4％。实施例5：氮气保护下，三口烧瓶中加入11.6g(34.0mmol)纳曲酮碱，150mL无水丙酮，50mLxa0DMF，11.4mL(208mmol)溴甲烷，关闭氮气，25℃密闭反应21天，反应完成后减压浓缩反应液至干，加入150mL丙酮洗涤后抽滤取滤饼，80℃真空干燥6h，得12.1g溴甲纳曲酮产品，收率81.4％。实施例6：氮气保护下，三口烧瓶中加入11.6g(34.0mmol)纳曲酮碱，180mL无水丙酮，20mLxa0DMF，11.4mL(208mmol)溴甲烷，关闭氮气，25℃密闭反应21天，反应完成后减压浓缩反应液至干，加入150mL丙酮洗涤后抽滤取滤饼，80℃真空干燥6h，得12.8g溴甲纳曲酮产品，收率86.1％。实施例7：氮气保护下，三口烧瓶中加入11.6g(34.0mmol)纳曲酮碱，168mL无水丙酮，32mLxa0DMF，11.4mL(208mmol)溴甲烷，关闭氮气，25℃密闭反应21天，反应完成后减压浓缩反应液至干，加入150mL丙酮洗涤后抽滤取滤饼，80℃真空干燥6h，得13.1g溴甲纳曲酮产品，收率88.1％。实施例8：氮气保护下，向反应器中加入437g纳曲酮碱，6500mL无水丙酮，875mLxa0DMF，430mL溴甲烷，关闭氮气，25℃密闭反应21天，反应完成后减压浓缩反应液至干，加入5000mL丙酮洗涤后抽滤取滤饼，80℃真空干燥6h，得481.04g溴甲纳曲酮产品，收率85.93％。实施例9：氮气保护下，向反应器中加入433.8g纳曲酮碱，6500mL无水丙酮，860mLxa0DMF，426.5mL溴甲烷，关闭氮气，25℃密闭反应21天，反应完成后减压浓缩反应液至干，加入5000mL丙酮洗涤后抽滤取滤饼，80℃真空干燥6h，得488.81g溴甲纳曲酮产品，收率87.97％。实施例10：氮气保护下，向反应器中加入438.5g纳曲酮碱，6570mL无水丙酮，875mLxa0DMF，431.5mL溴甲烷，关闭氮气，25℃密闭反应21天，反应完成后减压浓缩反应液至干，加入5000mL丙酮洗涤后抽滤取滤饼，80℃真空干燥6h，得493.97g溴甲纳曲酮产品，收率87.95％。实施例11：向反应器中加入437g纳曲酮碱，6564mL无水丙酮，811mLxa0DMF，430mL溴甲烷，25℃密闭反应21天，反应完成后减压浓缩反应液至干，加入5000mL丙酮洗涤后抽滤取滤饼，80℃真空干燥6h，得448.9g溴甲纳曲酮产品，收率80.2％。实施例12：向反应器中加入437g纳曲酮碱，6490mL无水丙酮，885mLxa0DMF，430mL溴甲烷，25℃密闭反应21天，反应完成后减压浓缩反应液至干，加入5000mL丙酮洗涤后抽滤取滤饼，80℃真空干燥6h，得450.2g溴甲纳曲酮产品，收率80.4％。实施例13：氮气保护下，向反应器中加入437g纳曲酮碱，6500mL无水丙酮，875mL二甲基乙酰胺，430mL溴甲烷，关闭氮气，25℃密闭反应21天，反应完成后减压浓缩反应液至干，加入5000mL丙酮洗涤后抽滤取滤饼，80℃真空干燥6h，得溴甲纳曲酮。实施例14：氮气保护下，向反应器中加入437g纳曲酮碱，6500mL无水丙酮，875mLxa01-甲基-2-吡咯烷酮，430mL溴甲烷，关闭氮气，25℃密闭反应21天，反应完成后减压浓缩反应液至干，加入5000mL丙酮洗涤后抽滤取滤饼，80℃真空干燥6h，得溴甲纳曲酮。实施例15：氮气保护下，向反应器中加入437g纳曲酮碱，6500mL无水丙酮，875mL六甲基磷酰胺，430mL溴甲烷，关闭氮气，25℃密闭反应21天，反应完成后减压浓缩反应液至干，加入5000mL丙酮洗涤后抽滤取滤饼，80℃真空干燥6h，得溴甲纳曲酮。下面对上述实施例的数据和结果进行总结和分析，验证本发明制备方法的可行性和稳定性。表1：实施例1～7小试研究数据和结果ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>收率(％)＝溴甲纳曲酮实际产量/溴甲纳曲酮理论产量通过上述表1中的数据可以看到：(1)在实施例4中，DMF占溶剂系统的1％，收率比较低，只有50.4％，成本高，不符合工业化生产的要求；(2)在实施例5中，DMF占溶剂系统的25％，收率正常，但是在产品的后续处理中，由于DMF沸点较高，很难除去，除去的过程需要较高温度，造成产品质量低，并且，DMF用量过大造成成本高，不符合工业化生产的要求；(3)实施例1、2、3、6、7中，DMF占溶剂系统的比例分别为11.7％、11.7％、11.6％、10％、16％，收率高、反应完全、产品质量高、产品后处理较易，适于工业化生产。为了检验本发明方法是否适合工业化大生产需求，上述实施例8～15进行了产品放大量试验，并进行了产品质量控制方面的相关检测。表2：三批产品放大量研究数据和结果ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>(1)监测原料纳曲酮碱在反应液中的残留量检测方法：TLC法检测，展开剂为乙酸乙酯-石油醚-甲醇，三者体积比为1∶1∶1。表3：反应结束后原料纳曲酮碱在反应液中的残留量ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>结论：纳曲酮碱残留量用TLC法检测，基本消失，显示反应完全。(2)溴甲纳曲酮质量控制溴甲纳曲酮性状：无色结晶性粉末采用HPLC法检测溴甲纳曲酮产品的质量，纯度以面积归一化法计，应不小于90％；高效液相仪器型号：Aqilentxa01100型高效液相色谱仪，色谱条件：色谱柱：Agelaxa0Akasilxa0C18，5μm，4.6×250mm流动相：甲醇∶0.15％三氟乙酸水溶液＝22∶78检测波长：230nm流速：1.0mL/min进样量：20μL柱温：30℃理论塔板数：按溴甲纳曲酮计算，应不低于3000。HPLC法检测结果见表4。表4：溴甲纳曲酮产品质量HPLC检测结果ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>结论：表明本发明的制备工艺重现性良好，所得产品质量稳定。